秋水仙素是個早年開發的藥品，一般被使用於急性痛風的二線治療，當時並不清楚其相關的治療機轉。近來陸續的研究報告顯示 秋水仙素可以針對嗜中性白血球產生相關的抗發炎反應，因此臨床上的應用也觸及自體免疫反應的改善，不僅是免疫風濕科醫師的經常處方的藥物，皮膚科及心臟科也會處方。
Colchicine 如何產生抗發炎反應?
| 1) 破壞嗜中性白血球(neutrophil leucocytes) 內微管 (microtubles)的生長 | |
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微管是細胞骨架的關鍵成分，由αβ-微管蛋白的異二聚體組成。微管參與各種細胞過程，包括維持細胞形狀，細胞內運輸，細胞因子和趨化因子分泌，細胞遷移以及離子通道和細胞分裂的調控。秋水仙素是一種典型的抗有絲分裂藥物，可在中期阻斷有絲分裂細胞。它以幾乎不可逆性的方式與微管蛋白結合形成微管蛋白-秋水仙素複合物，然後與微管末端結合，因而止微管聚合物生長。在低濃度下，秋水仙鹼會阻止微管生長，而在較高濃度下，秋水仙鹼會促進微管解聚 (depolymerization)。高劑量會對正常組織產生嚴重毒性，從而限制了其在癌症治療中的應用。
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2) 減少嗜中性白血球(neutrophil leucocytes)聚集於發炎部位 Colchicine (秋水仙素)抑制了內皮細胞表面的粘附分子 E-selectin 及 L-selectin 的重新分佈，進而干擾嗜中性白血球(neutrophil leucocytes)粘附於內皮細胞，因而減少了嗜中性白血球(neutrophil leucocytes)到發炎部位的聚集。
Summary of the main anti-inflammatory mechanisms of action of colchicine. Dashedlines refer to inhibitory activities and continuous lines to stimulatory activities of colchicine. The main mechanisms of action include the following: A—colchicine inhibits activation of innate immunity,NALP3 inflammasome activation,CASPASE-1 B—at low concentrations,colchicine inhibits expression of E-selectin on endothelial cells and prevents neutrophil adhesion. At high concentrations,colchicine promotes shedding of L-select infrom neutrophils and prevents further recruitment; C—colchicine inhibits neutrophil activation and release of IL1,IL8, and superoxide; D—colchicine promotes maturation of dendritic cells to act as antigen presenting cells; E—colchicine inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF) and endothelial proliferation.CASPASE ¼ cysteine-dependent aspartate-directed proteases, Reference:
Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine--Update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(3):341–350.
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3)降低嗜中性白血球(neutrophil leucocytes)釋出發炎物質 微管蛋白-秋水仙鹼複合物 (complex) 會干擾體內發炎物質的趨化性 (chemotaxis)，去顆粒化作用 (degranulation) 及細胞內的運輸作用。 通常嗜中性白血球進入發炎部位將關節病變處的晶體 (crystal) 吞噬，而 colchicine 會阻礙晶體的被吞噬作用。此外，即使已被嗜中性白血球吞噬， colchicine 也會抑制嗜中性白血球釋放發炎物質的囊泡 (vesicle) 及去顆粒化作用 (degranulation) 。 |
註 1: 趨化性 （英語：Chemotaxis，亦被稱為化學趨向性): 是趨向性的一種，指身體細胞依據環境中某些化學物質而趨向的運動。這對細菌尋找食物十分重要，細菌以此趨向有較高食物分子濃度的地方，或遠離有毒的地方。正趨化性指趨向較高化學物質濃度的運動，而負趨化性則相反。
註2: 微管 (microtubule) :真核細胞的細胞骨架是由絲狀蛋白組成的，它為細胞及其胞質成分提供機械支持。所有細胞骨架均由大小和蛋白質組成不同的三大類元素組成。微管是最大的細絲類型，直徑約25納米（nm），由稱為微管蛋白的蛋白質組成。肌動蛋白絲是最小的類型，直徑僅約6 nm，它們由稱為肌動蛋白的蛋白質製成。中間絲，顧名思義，是中等大小，直徑約10 nm。與肌動蛋白絲和微管不同，中間絲是由許多不同的亞基蛋白構成的。
Colchicine 的臨床應用
- 急性痛風 (acute gout)：
秋水仙素在治療痛風上是一個古老的藥物，在治療過程中有時會出現胃腸道副作用，例如噁心、腹瀉等，因而限制了秋水仙素的使用，目前被當作第二線藥物。對於急性痛風的患者而言，在關節炎發作後的前 24–48 小時內使用秋水仙素來治療，其中有 2/3 的病人在數小時後可獲得到緩解。傳統上建議病人在關節炎發作時盡快服用秋水仙素，每一到二小時口服一顆 (每顆 0.5 mg)，或每兩小時口服兩顆，直到疼痛緩解或出現胃腸道的副作用如噁心、嘔吐、或腹瀉即停止，最多服用總劑量不可超過 6 mg，然而大約有80%的病人由於副作用的關係，使得秋水仙素尚未達到適當的藥效之前就已經被迫停藥 ，因此這個方式漸漸少被採用。
目前許多臨床醫師改用秋水仙素 0.5 mg 早晚各一粒加上非類固醇消炎止痛藥物合併使用；或有發作預感時，在前 3 個小時每小時給 0.5 mg，總共到 3到 6粒為止。避免使用秋水仙素靜脈注射，因為它可能會產生危險致死的併發症，其它罕見的副作用包括骨髓抑制，尤其是對於患有腎功能不全及肝膽道阻塞的病人。目前，臨床上秋水仙素常被用來作為預防急性痛風復發 ，在使用降尿酸藥物治療的前三到六個月可以合併使用低劑量口服秋水仙素(腎功能正常的病人一天一次或兩次，每次一顆 0.5 毫克)
對於腎功能不全病人及老年人的秋水仙素之使用劑量需降低，並注意極少數可能的副作用包括肌肉病變及骨髓抑制。Colchicine 與 erythromycin, simvastatin, 或cyclosporine 合併使用，副作用產生的機會可能會較高。
- 急性冠心症 (Acute coronary Syndrome ,ACS) :根據一項臨床研究報告，針對在最近（<1個月）到醫院就診的急性冠心症 (ACS)患者中，所有患者在就診時均接受了冠狀動脈攝影，並在臨床上進行了血管重建 (心導管氣球擴張術或血管支架手術)之後，給予秋水仙鹼 0.5mg/天 共治療12個月，研究結果首次顯示，低劑量秋水仙鹼療法可以很好地修飾冠狀動脈斑塊，而與高劑量他汀類藥物療法和低密度脂蛋白的大量減少無關。斑塊形態的改善很可能是由秋水仙鹼的抗炎特性所驅動的，可能歸因於hsCRP降低而不是脂蛋白的變化。如果在未來的研究中得到證實，秋水仙鹼可能作為ACS後患者的一種額外的二級預防藥物。
- 慢性蕁麻疹: 慢性蕁麻疹的定義是每周至少兩次，未經治療持續 6 週或更長時間的蕁麻疹病變。一項研究針對 36 例慢性秋蕁麻患者用秋水仙鹼平均治療 7 個月的回顧性研究發現， 56％的患者部分或完全緩解。
- sweet syndrome: Sweet 綜合徵是由羅伯特·道格拉斯·斯威特（ Robert Douglas Sweet ）於 1964 年首次描述的中性粒細胞性皮膚病，其特徵是急性發熱性疾病，伴有多發性，紅斑和水腫性斑塊。病因尚不清楚，但認為是由於對潛在疾病的超敏反應。在一項針對 90 例患者的回顧性研究中，秋水仙素是主要的治療方法，其中 48.9 ％的隊列研究接受了秋水仙素。 30 例接受藥物治療的患者（ 68.2 ％）每天使用 1-2 mg 的劑量，可在 1-14 天內消退病灶。
- 貝塞特綜合症 (Behçet’s syndrome): 貝塞綜合症是一種系統性血管炎，臨床表現為反復出現的口腔和生殖器潰瘍，關節炎，葡萄膜炎以及皮膚，胃腸道和神經系統受累。研究支持秋水仙素在治療該病的粘膜，皮膚，胸膜心動和腹部並發症方面的功效。 秋水仙素被認為可以通過白血球趨化作用在白塞氏綜合徵中發揮作用。 1975 年，松馬拉（ Matsumara ）和水島（ Mizushima ）首次發表了秋水仙素療法改善貝塞奇病的方法。具體來說，每天接受兩次 0.5 秋水仙素治療的 12 名患者中有 7 名症狀有中度改善。 20 年後，一項雙盲對照試驗顯示 116 名貝塞特綜合徵患者隨機接受了秋水仙素或安慰劑治療，為期兩年女性患者原本的生殖器潰瘍，結節性紅斑和關節炎的發生率顯著降低，男性關節炎症狀的發生率也降低了。Davitchi 等人對符合 Behçet 標準的 169 例患者進行了一項交叉試驗，其中，患者被隨機分配接受秋水仙素或安慰劑治療四個月，然後換用（秋水仙素改為安慰劑，安慰劑改為秋水仙素）再治療四個月。這項研究的作者發現，與安慰劑組的評分 IBDDAM （Behçet 的疾病動態活動量度,是一項經過驗證的結果量度)，有明顯改善。他們還注意到秋水仙素組的口腔和生殖器潰瘍，假性毛囊炎和結節性紅斑的大大減少。與之前的研究相比，該研究未發現男性和女性患者的結果之間存在差異。
- 光化性角化症 (Actinic keratosis) :如果不及時治療，光化性角化症是常見的惡性前病變，在 10 年內大約會有 10 ％的風險轉化為皮膚鱗狀細胞癌。最近，進行了一項雙盲隨機試驗，對 70 種光化性角化症進行了 3 週的研究，兩組病人分別以每天用 1％的秋水仙素凝膠或 3％的 diclofenac 凝膠治療兩次。在兩個治療組中，治療後病變的大小均明顯減少。治療後 30 、 60 和 120 天，病變大小無差異。值得注意的是，秋水仙素凝膠比diclofenac 凝膠具有更好的耐受性，因為後者組中超過 20％的患者報告有紅斑反應，而秋水仙素那組中則沒有患者發生紅斑反應。有一項隨機試驗針對 16 名光化性角化症患者分別用 0.5％和 1％秋水仙素乳膏治療每天兩次，共 10 天，結果發現這兩種濃度均能有效降低光化性角化症的大小和數量，在1％秋水仙素治療的 8 例患者中有 6 例得到緩解，同時接受0.5％秋水仙素治療的 8 例患者中有 7 例可以緩解。在兩個濃度之間未發現療效顯著差異。 還有 一項隨機的雙盲試驗對 20 例接受 1％秋水仙素凝膠治療的患者與安慰劑進行了比較，結果顯示，接受 1％秋水仙素凝膠治療的患者中，有 7例的光化角蛋白分解得到了相似的結果。在治療的第 2 天或第 3 天燒灼和瘙癢是唯一報告的治療不良反應。
參考文獻
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